A alteplase é a terapia trombolítica considerada padrão para pacientes elegíveis com até 4,5 horas do ictus do acidente cerebrovascular. Alguns ensaios clínicos recentes demonstraram não inferioridade da tenecteplase para a alteplase em pacientes com AVC nessa variação de tempo, assim o diretriz mais recente da Associação Americana do Coração e Associação Americana de AVC (AHA/ASA) indique essa droga como alternativa razoável à alternativa em legislação de paciente específica.
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O tenecteplase é um ativador de plasminogênio tecidual recombinante, historicamente aprovado em 2000 como medicamento para reduzir a mortalidade em pacientes com infarto do miocárdio. O uso de tenecteplase para AVC além do tempo de 4,5 horas do ictus é limitado. Ó Jornal de Medicina da Nova Inglaterra publicou, em fevereiro desse ano, o ensaio clínico TIMELESS que se propõe a avaliar a efetividade de tenecteplase para AVC de grandes vasos em pacientes com ictus entre 4,5 e 24 horas.
Trata-se de ensaio clínico, multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, envolvendo pacientes com AVC em tempo de janela aberta para trombólise (4,5 a 24 horas), com evidência de oclusão de grandes vasos (ou artéria cerebral média ou artéria carótida interna) e com área de penumbra detectável por tomografia de perfusão cerebral ou sequência de difusão por ressonância. Esse ensaio clínico foi conduzido em 112 centros dos Estados Unidos e do Canadá.
Foram elegíveis os pacientes com pelo menos 18 anos, com independência funcional prévia (Rankin ≤ 2), com AVCi com ictus entre 4,5h-24h, com escala NIHSS ≥ 5 e déficit atribuível à oclusão do segmento M1 ou M2 da artéria cerebral média ou de carótida interna ou de ambos. Além disso, os pacientes deverão apresentar evidência de área de reperfusão viável, como core isquêmico inicial com volume menor do que 70 mL, razão de volume tecidual isquêmico em relação ao infartado de pelo menos 1,8 e volume absoluto de isquemia reversível potencial de pelo menos 15 mL; sendo essas estimativas possíveis através do RAPID-AI por tomografia de perfusão ou por ressonância com sequência de difusão.
Os participantes foram divididos em dois grupos, na razão 1:1, sendo uma intervenção em grupo (tenecteplase na dose de 0,25 mg/kg; dose máxima 25 mg) e um grupo placebo. Todos os pacientes receberam terapia farmacológica e, caso indicado, trombectomia mecânica, de acordo com os protocolos institucionais de cada centro e diretrizes da AHA/ASA.
O estágio primário do estudo foi avaliar a pontuação na escala de Rankin modificada após 90 dias. Já os estágios secundários foram independência funcional em 90 dias (Rankin ≤ 2), recanalização e reperfusão do vaso anterior ocluído em 24 horas após randomização, escala TICI grau 2b a 3, escala mediana do NIHSS após 90 dias, escore de Barthel ≥ 95 após 90 dias. O estágio de segurança incluiu óbito em 30 e 90 dias e hemorragia intracraniana sintomática.
Entre a randomização e avaliação em 90 dias após, cinco avaliações clínicas foram realizadas de forma cega.
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Entre março de 2019 e dezembro de 2022, 459 participantes foram escolhidos, 228 designados ao grupo de intervenção e 230 ao grupo placebo. O tempo médio administrado de tenecteplase ou placebo ocorreu em média 16 minutos antes do procedimento de terapia endovascular. O tempo médio de ictus cerebrovascular foi de 12 horas do grupo tenecteplase e 13 horas do grupo placebo. 77,3% da amostra total foi submetida à trombectomia mecânica, em que: 12 participantes (10 do grupo tenecteplase e 2 do placebo) o procedimento foi iniciado embora o coágulo não tenha sido identificado na arteriografia e 27 participantes (13 do grupo tenecteplase e 14 do placebo) com procedimento iniciado apesar do coágulo não ter sido extraído com sucesso.
Na avaliação de estágio primário, a comparação entre os grupos não diferiu de forma significativa (OR 1,13; IC 95% 0,82-1,57; valor p = 0,45). Ao avaliar a independência funcional em 90 dias, 46% do grupo tenecteplase atingiu esse feito e 42,4% do grupo placebo também — embora essa diferença não tenha apresentado significância estatística. Ao avaliar os outros estágios secundários propostos no ensaio clínico, não houve resultados que favorecessem a terapia com tenecteplase. Na avaliação dos estágios de segurança, não houve diferença quanto à mortalidade em 90 dias nem quanto à incidência entre hemorragia intracerebral sintomática entre os grupos.
A recanalização completa na angioTC/RM após 24 horas do ictus ocorreu em 76,7% da intervenção em grupo e em 63,9% do grupo placebo (OR 1,89; IC 95% 1,21-2,95).
O ensaio clínico TIMELESS não demonstrou melhora funcional em 90 dias através do uso de tenecteplase em pacientes com acidente cerebrovascular em janela terapêutica contínua, embora tenha sido terapia relativamente segura ao avaliar os resultados de segurança.
Ainda assim, um dado interessante desse ensaio clínico foi que os participantes do grupo de intervenção tiveram maior incidência de recanalização do vaso ocluído ao comparar com o placebo. Na análise do subgrupo do estudo, os participantes com oclusão de M1 de artéria cerebral média tiveram maior propensão à independência funcional no grupo de tenecteplase — embora seja importante descrever que essa associação não foi corrigida para múltiplas comparações.
Como a maioria da amostra estudada foi submetida à trombectomia mecânica (77% da amostra), o estudo não é robusto para realizar instruções a respeito da intervenção com tenecteplase em pacientes não submetidos a essa terapia endovascular. Como o ensaio excluiu pacientes com AVC sem oclusão de grandes vasos, esse estudo também não provou evidências sobre intervenção dessa droga para essa população.
Tenecteplase não foi medicamentoso com melhora no estágio funcional, em comparação ao placebo, para pacientes com AVC isquêmico em tempo de janela terapêutica contínua (entre 4,5 e 24 horas), que possuíam neuroimagem de perfusão favorável para trombólise cuja maioria da amostra foi submetida à terapia endovascular.
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