Nascido em Buenos Aires, Otamendi foi revelado nas categorias de base do Vélez Sarsfield. Chegando ao clube em 1995, o zagueiro iniciou sua trajetória como profissional no futebol argentino em 2007. Chamando a atenção do Portoo defensor foi negociado para os Dragões em agosto de 2010, deixando seu nome na história do time português.
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Multicampeão pelo Porto, Otamendi acabou sendo comprado pelo Valência por 12 milhões de euros. Antes de estrelar pelo clube espanhol, o zagueiro acabou sendo emprestado para o Atlético Mineiroatuando no futebol brasileiro em 2014. Retornando a Espanha após uma passagem sem muito brilho pelo Galo, o zagueiro argentino se destacou na Liga.
Posteriormente, dando o seu maior passo na carreira, Otamendi assinado com o Cidade de Manchester por cinco temporadas. Mostrando o seu talento no futebol inglês entre 2015 e 2020, o defensor argentino disputou mais de 200 jogos pelo clube. Conquistando vários títulos na Inglaterra, o jogador fez parte do início da trajetória vencedora da equipe no futebol europeu.
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Otamendi defende como núcleos do Benfica desde 2020
Contratado por 15 milhões de euros pelo Benfica depois de se despedir do Cidade de Manchester, Otamendi é uma das principais referências dos Encarnados. Com valor de mercado de R$ 8 milhõeso zagueiro argentino de 36 anos tem contrato com a equipe portuguesa até junho de 2025.
Especulado não Flamengo nas últimas janelas, Otamendi tem interesse em continuar no futebol europeu, cumprindo o seu contrato com o Benfica. Brigando pelo título do Campeonato Portuguêso zagueiro argentino tem como objetivo conquistar o bicampeonato pelos Encarnados.